我眼中的保罗·杨森
Cervus dama（黇鹿）
远行者说
如果新药发现是一个江湖，有一位像古龙小说中百晓生一样的人物来编一份兵器谱与排行榜，品评新药发现者的功力，那么本期推荐文章的主题人物与作者两人都可以列入排行榜的三甲。保罗•杨森博士是有史以来最多产的新药发现者。他和他的企业团队杨森制药在40年内发现了79种原创新药。这个空前绝后的记录让江湖后辈仰望拜服，也为研究新药研发战略的专家学者提供了独特的素材。
本文作者詹姆斯•布莱克爵士是另一位新药发现的大师，于1988年获得诺贝尔生理学或医学奖。彼岸栏目会在稍后一期专文介绍。布莱克爵士在本文中描绘了现代药物化学演进的早期进程，对杨森博士的研发成就从同行的角度作了解读，指出新药发现中构想、专注、定力和创造力的重要。布莱克爵士对保罗•杨森推崇备至，大有江湖宗师之间惺惺相惜的风范。
我推荐这篇文章是因为它高屋建瓴地指出新药发现是一个迭代渐进的旅程，而不是流水线似的操作。正如武侠小说中江湖上的绝顶高手从来不拘泥于死板的武功招式，而是以无招胜有招。
詹姆斯·布莱克（James Black）2005年于伦敦大学国王学院
保罗·杨森博士是有史以来成果最为丰硕的药物发明家。提到他，有的人会想起由他发明并投入市场的数量惊人的药物；有的人会想起他发明的新药为杨森公司和强生公司赚得了巨额的利润；有的人会惊叹他的发明领域是如此之广，竟覆盖了精神药理学、神经药理学、肠胃病学、心脏病学、寄生虫学、病毒学、免疫学、麻醉学和镇痛；还有人会留意到他对大型研发团队的引领、激发和鼓励方面，有着卓越的管理技巧；而更多具有较强商业观念的人，会带着欣赏加嫉妒的复杂感受，为他在商场上的谈判和决策手段鼓掌。
然而，我在这里想要强调和提醒人们关注的，是保罗·杨森博士的创造性心智。我相信，这一点是他能取得如此举世成就的基石。今天，大型制药企业在研发上依然能从保罗博士那里获益不少。但从近几年与保罗博士的交谈中，我了解到，他个人已不再有信心认为，现在的医药行业还希望从他的智慧和洞察力中获益。
保罗博士曾跟我讲述，当年他从医学院毕业时，他的父亲交给了他一家制药公司。此前，为了让这家公司运营成功，他父亲花费了多年心血。当时保罗博士想，让他觉得振奋的事是用这家公司的资源做一些研究。起初，他脑子里产生了一个构想，它并不是一个一厢情愿的想法，也不是类似于“如果这样做会不会很棒”的心思，而是一个极有可能实现并有潜在实用价值的想法。作为一名医学学生，保罗博士研究过哌替啶，一种1939年就被投入医学领域使用的新药。哌替啶（在美国被称为盐酸麦佩里定）被用作阿托品类的抗痉挛和抗腹泻药剂，但在临床上，人们发现它同时具有类似于上瘾性吗啡的止痛效果。哌替啶引起了保罗博士极大的兴趣，因为他知道，它是一种哌啶衍生物，而哌啶的化学结构十分简单。于是，他想知道他是否能够将这两种性质分离开来。
保罗博士有一个化学起点，并开展了两个适当的生物检测，即先用斯氏（Straub）小鼠悬尾实验来检验麻醉功效，再采用电击离体豚鼠回肠的实验来验证抗痉挛作用。最终，他成功发明了止泻药洛哌丁胺（loperamide）和强效止痛剂芬太尼（fentanyl），这两只药物至今仍用于临床。据我了解，如果没有最初头脑中的构想，保罗博士是不会开始一项研发计划的。这种构想，并不仅仅只是确定一个化学起点、一个“先导”分子以及适当的生物检测手段，而且包括了能显示出他的发明所带来的临床价值的远见卓识。
鉴于他提出的概念性化学先导物质，他和他的团队将会系统性地合成这一物质的类似物或衍生物，然后在特定的生物试验中对开展评价。无论结果怎样，实验结果会导致新的分子被合成和测试。正是通过迭代合成、生物检测评价和测试反馈，他逐步构建出构效关系图。这种在生物学环境下来检验强制性化学变化对人体是否有益的整个过程其实与达尔文进化极为接近。
这个循环中的一个特定特征是，它是一个缓慢的过程。整个过程需要高度的专注力和坚持不懈的定力推进。专注是一个必要条件，它能够让不断变化的复杂图像在人脑中清晰起来，以便研究人员及时作出判断：继续原来的化学思路，还是转变方向。另一方面，定力能帮助人们坚持到底，负责到底。保罗博士的高度专注和强烈的献身精神在行业中独一无二。最后一个要素，便是创造力。对于发明家来说，创造力有着特定的含义。发明活动的一个创造性行为就是判断产品何时才“符合它的使用目的”。良好的判断部分来自于人的经验，部分来自于想象力，还有一部分则来自某种审美直觉。而保罗博士，拥有这全部的特质。
构想、专注、定力和创造力联合起来，是保罗博士成为成功发明家的心理上的决定因素。当然，保罗博士能心无旁骛、进退有道。而这些要素，从本质上来说也是可以被掌控的特质。今天，制药行业的研发管理者们能够从他那里学到很多知识。与现在行业普遍采用的技术驱动型项目相反，他们大可以选择理念驱动型的项目。后者具有两大管理上的优势。首先，由于构想来自于独立的个人，而非出自团队或委员会的决定，由此，就很容易确定自然而然的项目领导者。其次，多数情况下，这位领导者几乎肯定会想方设法地寻找最为简洁（也最省钱）的技术，以最小风险化解研发中遇到的难题。
专注和定力是新药研发管理最艰巨的挑战。药物研发实验室出现的一种自然倾向是，研发的激情会逐渐消散到更小更小的团队。今天，分子生物学和遗传学的发展给研究者们提供了无穷无尽的靶标。每一位热血沸腾的研发者都希望专注于自己的靶标。这种做法的优势在于热情洋溢，但不利之处在于似乎会日趋肤浅，失去节奏。研发管理者们需要提供一种催化剂似的能量来凝结团队的力量，而保罗博士就是这样的楷模。定力是今天最大的问题。
然而，保罗博士在产生新的构想后，从不轻言放弃。没错，突破口尚未找到时，研发人员会倦怠，萌生退意，投资人也会失去耐心。问题就在于，研发的节奏永远跟不上金钱的投入节奏。只有具有胆识的管理决策才能让这两者达到某种程度的和谐。在对研发活动的胆识方面，保罗博士无疑为我们树立了榜样。
当然，这种药物发明的迭代进化的过程并不是由保罗博士发明的。他所跟随的，是100多年前保罗·欧立希所开创的伟大传统。秉持着“魔弹”理念，保罗·欧立希曾系统性的改变了有机砷染料的结构，并在感染了梅毒螺旋体的兔子体内进行了实验。当时，人们刚发现梅毒是由梅毒螺旋体引起的。保罗·欧立希经由其毕生对染料化学的钻研，形成了自己的化学想法，并改变了有机砷染料的结构。在他的头脑中，充斥着各种被他称为“生色团”的化学反应基团。
最终，第606个化合物，也就是胂凡钠明，被发现是一种有效的治疗药物，具有令人满意的治疗指数。从根本上讲，欧立希是药物化学之父，而保罗博士，是他优异弟子。保罗博士在获得了自己的研究经验后，他的大脑中，同样充满了被他叫作“药效团”的化学反应基团。在一些会议上，当对议程感到乏味时，我曾经常见到保罗博士在纸上一边信手绘出新的化合物结构，一边独自享受着思考的乐趣。
受保罗·欧立希的启发，格哈德·杜马克从1927年开始系统地研制并在小鼠身上检验偶氮染料对抗链球菌感染的疗效。他最终发现，一种红色偶氮染料，百浪多息，能够抑制链球菌的生长。由此，百浪多息红成为磺胺类药物的先驱和化疗革命的起始。20世纪30年代，达尼埃尔·博韦采用欧立希的方法发明出一些新药，来拮抗组胺这种人体自然生成的生理性化学物质。这类被称为抗组胺药物的发明，在以生理激素受体和酶底物为基础的药物化学研究领域，开创了新浪潮。
到20世纪40年代，乔治·希钦斯和格特鲁德·埃利恩又用合成、检验、再合成等的经典迭代方法发明出与嘌呤和嘧啶相关的新药。1958年，当我开始在ICI公司工作时，竟完全不知晓这些伟人们曾做出的成就。当时我们也从头开始研究生理分子，起初是肾上腺素，然后是组胺。这里需要提到的一点是，这些科学家，欧立希在1908年，杜马克在1939年，博韦在1957年，希钦斯、埃利恩和布莱克（作者本人）在1988年，都获得了诺贝尔奖，而我们当中最杰出的那一位，保罗·杨森博士，却未能获此殊荣。当然，他得到了数次提名，但也许因为他的成就太多，而难以用短短数语来概括吧，他最终未能获奖。
其实在我看来，保罗博士一生中所完成的工作足以荣膺诺贝尔奖项。按照阿尔弗雷德·诺贝尔的遗愿，他的遗产所创造的利息，应以奖金的形式授予给那些“为人类创造了最大利益”者。无论从哪个尺度衡量，保罗博士都是当之无愧的杰出人选。
原文：
A personal perspective on Dr. Paul Janssen.
Black J.
J Med Chem. 2005 Mar 24;48(6):1687-8.
译者 胡小洁
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